Obat kasebutthalidomideDielingake ing taun 1960-an amarga nyebabake cacat sing ngrusak ing bayi, nanging ing wektu sing padha digunakake kanggo nambani multiple sclerosis lan kanker getih liyane, lan bisa, kanthi sanak-sedulur kimia, ningkatake karusakan sel saka rong protein spesifik sing dadi anggota kulawarga protèin "tanpa obat" konvensional (faktor transkripsi) sing duwe pola molekul tartamtu, motif driji seng C2H2.

Ing panaliten anyar sing diterbitake ing jurnal internasional Science, para ilmuwan saka MIT Boulder Institute lan institusi liyane nemokake yen thalidomide lan obat-obatan sing gegandhengan bisa dadi titik wiwitan kanggo peneliti ngembangake senyawa anti-kanker jinis anyar sing samesthine bakal target kira-kira 800. faktor transkripsi sing nuduhake motif sing padha. Faktor transkripsi ikatan karo DNA lan koordinasi ekspresi pirang-pirang gen, sing asring spesifik kanggo jinis sel utawa jaringan tartamtu; protein iki digandhengake karo akeh kanker nalika padha dadi awry, nanging peneliti wis ketemu sing bisa dadi angel kanggo Doel kanggo pangembangan tamba amarga faktor transkripsi asring kantun situs ngendi molekul tamba teka menyang kontak langsung karo wong-wong mau.

Thalidomide lan sederek kimia pomalidomide lan lenalidomide bisa kanthi ora langsung nyerang target kanthi nggunakake protein sing diarani cereblon - rong faktor transkripsi sing nduweni C2H2 ZF: IKZF1 lan IKZF3. Cereblon minangka molekul spesifik sing diarani E3 ubiquitin ligase lan bisa menehi label protèin spesifik kanggo degradasi dening sistem sirkulasi seluler. Yen ora ana thalidomide lan sanak-sedulure, cereblon ora nggatekake IKZF1 lan IKZF3; ing ngarsane, iku dipun promosiaken pangenalan saka faktor transkripsi iki lan Labeling kanggo Processing.

A peran anyar kanggoikikunatamba

Genom manungsa bisa ngode kira-kira 800 faktor transkripsi, kayata IKZF1 lan IKZF3, sing bisa ngidinke mutasi tartamtu ing motif C2H2 ZF; ngenali faktor tartamtu sing bisa mbantu pangembangan obat bisa mbantu peneliti nemokake yen faktor transkripsi liyane sing padha rentan kanggo obat kaya thalidomide. Yen ana obat kaya thalidomide, peneliti bisa nemtokake sifat C2H2 ZF sing tepat sing diamati dening protein cereblon, sing banjur disaring kanggo kemampuanthalidomide, pomalidomide lan lenalidomide kanggo ngindhuksi degradasi 6,572 varian motif C2H2 ZF spesifik ing model seluler. Pungkasan, peneliti nemtokake enem protein sing ngemot C2H2 ZF sing bakal dadi sensitif marang obat kasebut, papat sing sadurunge ora dianggep minangka target thalidomide lan sanak-sedulure.

Peneliti banjur nindakake karakterisasi fungsional lan struktural IKZF1 lan IKZF3 kanggo luwih ngerti mekanisme interaksi antarane faktor transkripsi, cereblon lan thalidomide. Kajaba iku, dheweke uga nglakokake 4,661 model komputer mutasi kanggo ndeleng apa faktor transkripsi liyane bisa diprediksi bakal mandheg karo cereblon nalika ana obat kasebut. Peneliti nedahake manawa obat kaya thalidomide sing dimodifikasi sing cocog kudu nyebabake cereblon menehi tag isoform spesifik saka faktor transkripsi C2H2 ZF kanggo nggunakake maneh.